3.1 概日リズム

1. 概日リズムの基礎

1.1 概日リズムとは

概日リズム（Circadian Rhythm、ラテン語のcirca「約」+ dies「日」に由来）は、約24時間周期で繰り返される生理的変動である。地球の自転周期に適応して進化した内因性の時計システムであり、ほぼすべての生物に存在する [1]。

概日リズムの重要な特徴は以下である。

• 内因性：外部の時間手がかりがなくても約24時間周期を維持
• 同調可能：光などの環境シグナルでリセット可能
• 温度補償：体温変化に対して周期が安定

1.2 中枢時計と末梢時計

哺乳類の概日リズムシステムは、階層的な構造を持つ [2]。

SCNは両側合わせて約2万個のニューロンからなる微小な構造だが、全身のリズムを統括する「体内時計の司令塔」である。

1.3 リズムを示す生理機能

概日リズムに従って変動する生理機能には以下がある。

• 睡眠覚醒：夜間に睡眠促進、日中に覚醒促進
• 体温：早朝に最低（約36.0℃）、夕方に最高（約37.0℃）
• コルチゾール：早朝にピーク、深夜に最低
• メラトニン：夜間に上昇、日中は抑制
• 血圧：日中高く、夜間低下（dipper pattern）
• 認知機能：午前中と夕方にピーク、午後早めに低下

2. 分子機構

2.1 時計遺伝子

概日リズムの分子基盤は、時計遺伝子の転写-翻訳フィードバックループ（TTFL）である。2017年のノーベル生理学・医学賞は、この機構の解明に対して授与された [3]。

コアとなる時計遺伝子には以下がある。

• CLOCK、BMAL1：正の調節因子。ヘテロダイマーを形成し転写を活性化
• PER1、PER2、PER3：負の調節因子。CLOCK-BMAL1を抑制
• CRY1、CRY2：負の調節因子。PERと複合体を形成

2.2 フィードバックループ

基本的なメカニズムは以下の通りである [4]。

1. CLOCK-BMAL1複合体がPer、Cry遺伝子の転写を活性化
2. PER、CRYタンパク質が細胞質に蓄積
3. PER-CRY複合体が核に移行し、CLOCK-BMAL1を抑制
4. PER、CRYタンパク質が分解され、抑制が解除
5. サイクルが再開（約24時間周期）

このループに加え、REV-ERBα/βとRORα/βによる補助ループがBMAL1の転写を調節し、リズムを安定化させている。

2.3 時計遺伝子と代謝

時計遺伝子は代謝経路の発現も直接制御している。肝臓では、グルコース・脂質代謝に関わる遺伝子の多くが概日リズムを示す [5]。

時計遺伝子の変異や発現異常は、肥満、糖尿病、脂質異常症と関連することが動物実験で示されている。

3. 光同調

3.1 光の役割

光は最も強力な同調因子（Zeitgeber、ドイツ語で「時間を与えるもの」）である。網膜から入った光情報は、網膜視床下部路を通じてSCNに伝達される [6]。

この経路で重要な役割を果たすのが、内因性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）である。ipRGCは視覚には直接関与せず、光の強度と持続時間を検出してSCNに伝える。

3.2 メラノプシンと青色光

ipRGCに発現する光受容タンパク質メラノプシンは、約480nmの青色光に最も感受性が高い [7]。このため、青色光を多く含む光源（日光、LED、スマートフォン画面など）は概日リズムへの影響が大きい。

3.3 位相反応曲線

光が概日リズムに与える影響は、曝露のタイミングによって異なる。これを位相反応曲線（Phase Response Curve: PRC）で表す [8]。

• 朝の光曝露：リズムを前進（早寝早起き方向）
• 夕方〜夜の光曝露：リズムを後退（遅寝遅起き方向）
• 深夜〜早朝：影響が最も大きい（デッドゾーン付近を除く）

この性質を利用して、時差ボケの解消や睡眠相の調整に光療法が用いられる。

3.4 非光性同調因子

光以外にも、以下の因子が概日リズムに影響を与える [9]。

• 食事タイミング：特に末梢時計（肝臓など）を同調
• 運動：リズム調整効果あり
• 社会的相互作用：活動スケジュールを規定
• 体温変化：入浴などによる体温上昇→低下

4. メラトニン

4.1 メラトニンの産生

メラトニンは松果体から分泌されるホルモンであり、「暗闘ホルモン」とも呼ばれる。SCNからの神経信号によって制御され、暗期に分泌が上昇、明期に抑制される [10]。

メラトニン合成経路は以下の通りである。

4.2 メラトニンの機能

• 睡眠促進：入眠を促進し、睡眠を維持
• 概日リズム調整：内因性リズムのマーカーおよび調節因子
• 抗酸化作用：フリーラジカルの消去
• 体温低下：末梢血管拡張、熱放散促進
• 季節性リズム：日長変化を検出（動物の繁殖制御など）

4.3 DLMO（薄明メラトニン開始）

DLMO（Dim Light Melatonin Onset）は、薄明条件下でメラトニン濃度が上昇し始める時刻であり、概日リズムの位相を示す客観的マーカーとして用いられる [11]。

通常、DLMOは就寝時刻の約2時間前に生じる。睡眠相後退症候群ではDLMOが遅延し、睡眠相前進症候群では前進している。

4.4 光によるメラトニン抑制

夜間の光曝露はメラトニン分泌を抑制する。100ルクス程度の室内光でも抑制効果があり、青色光は特に強い抑制作用を持つ [12]。

就寝前のスマートフォンやパソコン使用は、メラトニン分泌を抑制し、入眠を遅延させる主要因の一つである。

5. クロノタイプ

5.1 クロノタイプとは

クロノタイプは、個人の概日リズムの位相傾向を指す。一般に「朝型」「夜型」と呼ばれる。正確には連続的な分布であり、極端な朝型・夜型は少数で、多くの人は中間に位置する [13]。

5.2 クロノタイプの決定因子

• 遺伝：時計遺伝子の多型が約50%を説明。PER3の多型が有名
• 年齢：思春期に夜型化、加齢とともに朝型化
• 性別：男性はやや夜型傾向
• 光曝露パターン：屋外活動が多いと朝型化

5.3 社会的時差ボケ

社会的時差ボケ（Social Jetlag）は、社会的スケジュール（仕事、学校）と内因性リズム（クロノタイプ）のミスマッチによる慢性的な時差状態である [14]。

典型的には、夜型の人が平日は早起きを強いられ、週末に「寝だめ」をすることで生じる。平日と週末の中間睡眠時刻の差が社会的時差ボケの指標となる。

社会的時差ボケは以下と関連することが報告されている。

• 肥満リスクの上昇
• 代謝異常（インスリン抵抗性、脂質異常）
• うつ症状
• 心血管リスク
• 学業・仕事のパフォーマンス低下

6. リズム乱れの影響

6.1 シフトワークと健康

シフトワーク（交代勤務）、特に夜勤を含む勤務形態は、概日リズムの慢性的な乱れを引き起こす。国際がん研究機関（IARC）は、シフトワークを「おそらく発がん性がある」（グループ2A）に分類している [15]。

シフトワークと関連する健康問題には以下がある。

• 代謝異常：肥満、2型糖尿病のリスク上昇
• 心血管疾患：高血圧、冠動脈疾患のリスク上昇
• がん：乳がん、前立腺がんとの関連が報告
• 消化器症状：胃腸障害、過敏性腸症候群
• 精神健康：うつ、不安のリスク上昇
• 事故リスク：眠気による作業ミス、交通事故

6.2 時差ボケ

時差ボケ（Jet Lag）は、急速な時間帯移動により、内因性リズムと現地時刻がずれることで生じる [16]。

一般に、1時間の時差につき1日の適応時間が必要とされる。東向きの移動（位相前進が必要）は西向き（位相後退）より適応が困難である。

6.3 概日リズム睡眠障害

概日リズム睡眠障害は、内因性リズムと社会的に望ましい睡眠時間帯のミスマッチに起因する睡眠障害群である [17]。

6.4 リズムを整える実践

概日リズムを健全に維持するための実践的アプローチには以下がある。

• 規則正しい睡眠スケジュール：平日・週末とも同じ時刻に起床
• 朝の光曝露：起床後30分以内に明るい光を浴びる
• 夜の光制限：就寝2時間前から照明を落とす、ブルーライトカット
• 規則正しい食事時間：特に朝食を一定時刻に
• 日中の運動：概日リズムの振幅を強化
• カフェイン・アルコールの制限：特に夕方以降

7. 参考文献

1. [1] Dibner C, et al. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol. 2010;72:517-549.
2. [2] Hastings MH, et al. Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nat Rev Neurosci. 2018;19(8):453-469.
3. [3] Patke A, et al. Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(2):67-84.
4. [4] Takahashi JS. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nat Rev Genet. 2017;18(3):164-179.
5. [5] Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science. 2016;354(6315):1008-1015.
6. [6] Do MTH, Yau KW. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. Physiol Rev. 2010;90(4):1547-1581.
7. [7] Brainard GC, et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. J Neurosci. 2001;21(16):6405-6412.
8. [8] Khalsa SBS, et al. A phase response curve to single bright light pulses in human subjects. J Physiol. 2003;549(Pt 3):945-952.
9. [9] Lewis P, et al. Food as a circadian time cue—evidence from human studies. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(4):213-223.
10. [10] Claustrat B, Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie. 2015;61(2-3):77-84.
11. [11] Keijzer H, et al. Why the dim light melatonin onset (DLMO) should be measured before treatment of patients with circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333-339.
12. [12] Gooley JJ, et al. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):E463-472.
13. [13] Roenneberg T, et al. Epidemiology of the human circadian clock. Sleep Med Rev. 2007;11(6):429-438.
14. [14] Wittmann M, et al. Social jetlag: misalignment of biological and social time. Chronobiol Int. 2006;23(1-2):497-509.
15. [15] Straif K, et al. Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting. Lancet Oncol. 2007;8(12):1065-1066.
16. [16] Waterhouse J, et al. Jet lag: trends and coping strategies. Lancet. 2007;369(9567):1117-1129.
17. [17] Abbott SM, et al. Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders. Psychiatr Clin North Am. 2015;38(4):805-823.