2.2 ATP代謝

1. ATPの基礎

1.1 ATPの構造

ATPはアデニン（塩基）、リボース（糖）、3つのリン酸基から構成されるヌクレオチドである。高エネルギーリン酸結合（特に末端の2つのリン酸間）が加水分解されると、エネルギーが放出される [1]。

このエネルギーは、筋収縮、能動輸送、生合成、シグナル伝達など、あらゆる細胞機能に利用される。

1.2 ATP回転率

成人の体内には約50gのATPしか存在しないが、1日に合成・分解されるATPの総量は40〜70kgに達する [2]。これは、ATPが非常に速い速度で回転（合成と分解のサイクル）していることを意味する。

安静時でも、体内のATPは約1分で完全に入れ替わる。激しい運動時には、この回転率はさらに増加する。

1.3 エネルギー供給系の概要

ATP産生には複数の経路があり、運動強度や持続時間によって寄与度が異なる。

2. 解糖系

2.1 反応の概要

解糖系（Glycolysis）は、細胞質で行われるグルコース分解経路である。1分子のグルコースから2分子のピルビン酸が生成され、正味2分子のATPと2分子のNADHが産生される [3]。

解糖系は10段階の酵素反応から構成される。最初の5段階（投資段階）で2分子のATPが消費され、後半の5段階（回収段階）で4分子のATPが産生される。

2.2 主要な調節点

解糖系には3つの主要な調節酵素がある。

• ヘキソキナーゼ：グルコース→グルコース-6-リン酸。生成物による阻害
• ホスホフルクトキナーゼ-1（PFK-1）：律速酵素。ATP、クエン酸で阻害、AMPで活性化
• ピルビン酸キナーゼ：最終段階。ATP、アラニンで阻害

これらの酵素は、細胞のエネルギー状態に応じて解糖系の速度を調節する。ATPが十分にあれば解糖系は抑制され、ATPが不足すれば活性化される。

2.3 ピルビン酸の運命

解糖系で生成されたピルビン酸は、酸素の有無によって異なる運命をたどる。

• 有酸素条件：ミトコンドリアに入り、アセチルCoAに変換されてクエン酸回路へ
• 無酸素条件：乳酸脱水素酵素により乳酸に還元される

3. クエン酸回路

3.1 反応の概要

クエン酸回路（TCA回路、Krebs回路、トリカルボン酸回路）は、ミトコンドリアマトリックスで行われる代謝経路である。アセチルCoAの2炭素単位が完全に酸化され、CO₂として放出される [4]。

1分子のグルコースから2分子のアセチルCoAが生成されるため、クエン酸回路は2回転し、合計6分子のNADH、2分子のFADH₂、2分子のGTP（ATPと等価）が産生される。

3.2 中間代謝物の役割

クエン酸回路の中間代謝物は、他の代謝経路との交差点となる。

• クエン酸：脂肪酸合成の前駆体として細胞質へ輸送
• α-ケトグルタル酸：アミノ酸代謝（グルタミン酸との相互変換）
• スクシニルCoA：ヘム合成の出発物質
• オキサロ酢酸：糖新生の前駆体、アミノ酸代謝

このため、クエン酸回路は単なるエネルギー産生経路ではなく、代謝の中枢として機能する。中間体が他の経路に引き抜かれた場合、アナプレロティック反応（補充反応）によって補われる。

3.3 調節

クエン酸回路は、NADHおよびATPの濃度によってフィードバック制御される。主要な調節点は、イソクエン酸脱水素酵素とα-ケトグルタル酸脱水素酵素である。

4. 電子伝達系

4.1 酸化的リン酸化

電子伝達系（Electron Transport Chain: ETC）は、ミトコンドリア内膜に存在する一連のタンパク質複合体である。NADHとFADH₂から電子を受け取り、最終的に酸素に渡す過程で、プロトン（H⁺）をマトリックスから膜間腔へ汲み出す [5]。

この過程で形成されるプロトン濃度勾配（電気化学的勾配）が、ATP合成酵素（複合体V）を駆動し、ADPとPiからATPを合成する。これを酸化的リン酸化と呼ぶ。

4.2 電子伝達系の構成

4.3 ATP収量

1分子のグルコースから完全酸化で得られるATPの理論的収量は、約30〜32分子とされる（以前は36〜38分子とされていたが、現在の推定値は下方修正されている）[6]。

4.4 活性酸素種（ROS）

電子伝達系では、電子の一部が酸素に直接渡され、スーパーオキシドなどの活性酸素種（Reactive Oxygen Species: ROS）が生成される。通常は抗酸化システムで処理されるが、過剰なROS産生は酸化ストレスを引き起こし、細胞損傷の原因となる [7]。

5. 有酸素代謝と無酸素代謝

5.1 有酸素代謝

有酸素代謝は、酸素を最終電子受容体として用いるATP産生経路である。解糖系、クエン酸回路、電子伝達系のすべてが機能し、グルコース1分子あたり約30〜32分子のATPを産生できる。効率が高く、長時間の活動を支えることができる [8]。

有酸素代謝では、糖質だけでなく脂肪酸やアミノ酸もエネルギー源として利用できる。特に脂肪酸は、β酸化を経てアセチルCoAとなり、クエン酸回路に入る。

5.2 無酸素代謝

無酸素代謝（嫌気的代謝）は、酸素供給が不十分な状況でのATP産生経路である。解糖系のみでATPを産生し、ピルビン酸は乳酸に還元される。グルコース1分子あたり2分子のATPしか産生されないが、速度は速い。

乳酸への還元は、NAD⁺を再生し、解糖系を継続可能にする重要な反応である。

5.3 乳酸の役割

かつて乳酸は「疲労物質」と見なされていたが、現在ではその見方は修正されている [9]。乳酸は以下の重要な役割を果たす。

• エネルギー基質：心臓、脳、遅筋線維で酸化されATP産生に利用
• 糖新生の前駆体：肝臓でグルコースに再変換（コリ回路）
• シグナル分子：血管拡張、遺伝子発現調節に関与

筋疲労の直接の原因は、乳酸そのものよりも、ATP加水分解に伴うH⁺蓄積による細胞内pHの低下と考えられている。

5.4 エネルギー系の統合

実際の運動では、複数のエネルギー系が同時に機能する。その寄与度は、運動強度と持続時間によって連続的に変化する。

6. ミトコンドリアと健康

6.1 ミトコンドリアの特徴

ミトコンドリアは、独自のDNA（mtDNA）を持つ細胞内小器官であり、細胞のエネルギー産生の中心である。1細胞あたり数百から数千個存在し、エネルギー需要の高い組織（筋肉、心臓、脳、肝臓）では特に多い [10]。

ミトコンドリアは母系遺伝であり、mtDNAの変異は様々なミトコンドリア病の原因となる。

6.2 ミトコンドリア生合成

ミトコンドリアの数と機能は、エネルギー需要に応じて適応的に変化する。運動トレーニングは、ミトコンドリア生合成を促進する強力な刺激である [11]。

この適応の中心的調節因子が、PGC-1α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha）である。運動、寒冷曝露、断食などのストレスはPGC-1αを活性化し、ミトコンドリアの新生を促す。

6.3 加齢とミトコンドリア機能

加齢に伴い、ミトコンドリア機能は低下する。mtDNA変異の蓄積、ROS産生の増加、品質管理機構（マイトファジー）の低下などが関与する [12]。

ミトコンドリア機能低下は、サルコペニア（加齢性筋肉減少）、インスリン抵抗性、神経変性疾患など、多くの加齢関連疾患と関連している。

6.4 ミトコンドリア機能を維持する介入

以下の介入がミトコンドリア機能の維持・改善に有効とされている。

• 有酸素運動：最も確立された介入。ミトコンドリア生合成を促進
• レジスタンス運動：筋肉量とともにミトコンドリア機能を維持
• カロリー制限：ミトコンドリア効率の改善、ROS産生の低減
• 間欠的断食：マイトファジーの活性化
• 寒冷曝露：褐色脂肪組織のミトコンドリア活性化

7. 参考文献

1. [1] Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 8th ed. W.H. Freeman; 2015.
2. [2] Rich PR. The molecular machinery of Keilin's respiratory chain. Biochem Soc Trans. 2003;31(Pt 6):1095-1105.
3. [3] Dashty M. A quick look at biochemistry: carbohydrate metabolism. Clin Biochem. 2013;46(15):1339-1352.
4. [4] Akram M. Citric acid cycle and role of its intermediates in metabolism. Cell Biochem Biophys. 2014;68(3):475-478.
5. [5] Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature. 1961;191:144-148.
6. [6] Hinkle PC. P/O ratios of mitochondrial oxidative phosphorylation. Biochim Biophys Acta. 2005;1706(1-2):1-11.
7. [7] Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009;417(1):1-13.
8. [8] Hargreaves M, Spriet LL. Skeletal muscle energy metabolism during exercise. Nat Metab. 2020;2(9):817-828.
9. [9] Brooks GA. The Science and Translation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab. 2018;27(4):757-785.
10. [10] Nunnari J, Suomalainen A. Mitochondria: in sickness and in health. Cell. 2012;148(6):1145-1159.
11. [11] Hood DA, et al. Maintenance of Skeletal Muscle Mitochondria in Health, Exercise, and Aging. Annu Rev Physiol. 2019;81:19-41.
12. [12] Sun N, Bhupathiraju SN, Bhupathiraju SN. The Mitochondrial Basis of Aging. Mol Cell. 2016;61(5):654-666.